近来，香港中文大学（深圳）医学院杜洋教授团队依托科比尔卡创新药物开发研究院和新医学研究院等平台，针对大脑神经系统中的重要GPCR进行了深入研究，成果以通讯或共通讯作者身份发表在Cell, Cell Research, Cell Reports(2X), PLOS Biology(3X), Acta Pharmaceutica Sinica B, PNAS和Communications Biology等国际一流期刊。

这些高质量成果为靶向药物开发和神经疾病诊疗提供了新的思路和可能路径，增强了香港中文大学（深圳）在粤港澳大湾区乃至国内生物医药大健康领域发展的积极势头和竞争力，期待在广东省高校神经诊疗重点实验室和港中深-亚辉龙神经诊疗联合实验室等支持合作下，更深入围绕临床前和临床阶段诊疗开发取得突破。

本文将简要介绍杜教授团队今年来围绕重要的神经精神疾病机制研究和创新药物发现等方面取得的一系列代表性成果。

一、老年痴呆症的潜力新疗法：围绕人源胆囊收缩素受体的偏向性信号调控

阿尔茨海默病（AD）是一种以记忆衰退和认知障碍为主的神经退行性疾病，全球发病率不断上升，现有药物虽可改善症状但无法阻止病程进展，且抗Aβ抗体存在副作用。胆囊收缩素（CCK)是大脑中最丰富的神经肽之一，分布在新皮层、杏仁核、丘脑、海马和内嗅皮层（EC)中，通过激活B型胆囊收缩素受体（CCKBR）在神经传递和高级脑功能调控中发挥关键作用，包括情绪调节、学习记忆形成以及焦虑与恐惧反应等。研究显示，外源性硫酸化CCK8（CCK8s）可改善老年大鼠学习记忆能力，提示靶向CCKBR有望成为AD治疗的新策略。

近日，杜洋教授课题组联合北京大学/山东大学孙金鹏教授等合作团队，以共同通讯作者身份在Cell期刊发表了研究论文——“Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment”。科比尔卡研究院博士后甘师仪为并列第一作者。

研究围绕“CCKBR不同G蛋白通路选择性激活如何影响阿尔茨海默病进程及偏向性激动剂的开发”开展系统研究。通过AD模型与临床脑脊液样本分析发现，随着病程加重，内源性CCK信号下降，CCKBR呈补偿性上调，但激活Gq通路的能力减弱而Gi信号增强，提示Gq缺失可能加剧病理进展。进一步解析CCK8s-CCKBR与Gs/Gq/Gi三类复合物冷冻电镜结构，构建了受体偏向性信号的结构-功能图谱。在此基础上成功设计获得Gi偏向性激动剂z-44及Gq偏向性激动剂3r1，并证实3r1具备更优的脑通透性和药代动力学特性。在5×FAD小鼠中3r1显著改善认知能力、降低Aβ沉积，并增强LTP。机制研究表明，3r1通过激活CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信号轴促进非淀粉样蛋白途径加工，发挥神经保护作用。该研究揭示了以结构为基础的偏向性药物设计策略，为精准干预神经退行性疾病提供了全新策略与候选药物。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.034 

二、人源生长抑素受体配体识别机制助力神经内分泌疾病药物设计

生长抑素受体1（SSTR1）广泛表达于中枢神经系统，在调节神经递质释放、免疫应答及细胞代谢中发挥重要作用。然而，现有药物对其选择性差、亲和力低，制约了神经内分泌肿瘤等疾病的精准治疗。基于SSTR1的重要生理、病理功能，杜洋教授团队联合叶德全教授团队等，在Acta Pharmaceutica Sinica B期刊发表了最新的研究成果——“Structural Insights into the Binding Modes of Lanreotide and Pasireotide with Somatostatin Receptor 1”。科比尔卡研究院博士生曾子诚、研究员廖绮文、博士后甘师仪为并列第一作者。

本研究首次解析SSTR1分别与兰瑞肽（Lan）和帕瑞肽（Pas）的高分辨率复合物结构，揭示其独特的配体识别与激活机制。两种药物均通过赖氨酸与受体的D137和Y313形成“双锚定”极性作用，同时色氨酸嵌入由L114、F223等构成的疏水口袋，实现稳定结合。突变实验进一步验证了关键残基（如M141、Q291）在配体结合与受体选择性中的重要作用。结合分子模拟分析，系统阐明了SSTR1对不同生长抑素类似物的结合差异，为新一代具高亲和力和选择性的靶向药物设计提供了精准的结构模板。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.03.043 

三、人源羟基羧酸受体在神经炎症与退行性疾病中的选择性调控机制

羟基羧酸受体HCAR属于A类GPCR家族，是人体内重要的代谢物感应受体，是治疗多种神经系统疾病如阿尔茨海默病、多发性神经硬化症的重要靶点。HCAR家族包括三个受体成员，HCAR1为乳酸激活的Gi偶联GPCR，在神经系统中通过抑制cAMP信号介导神经保护并调控脑血管生成；HCAR2被烟酸激活后能够调节小胶质细胞的功能与活性，降低阿尔茨海默病的发生率； HCAR3的内源性配体为3-羟基辛酸，激活后通过抗炎信号通路调控神经免疫微环境，可能在阿尔茨海默病、多发性硬化等神经炎症性疾病中发挥潜在的保护作用。HCAR家族三个成员中HCAR2的结构和功能已有多篇文章报导，而HCAR1和HCAR3配体激活和选择性的结构机理尚不明确。

杜洋教授团队联合竺立哲教授团队等，以共同通讯身份在PLOS Biology杂志背靠背发表了两项研究成果——“Structures of G-protein coupled receptor HCAR1 in complex with Gi1 protein reveal the mechanistic basis for ligand recognition and agonist selectivity”和“Structures of G-protein coupled receptor HCAR3 in complex with selective agonists reveal the basis for ligand recognition and selectivity”。科比尔卡研究院博士后潘鑫、叶芳，博士生张芷艺、宁沛若、张炳皓为第一作者。

研究解析了HCAR1–Gi和HCAR3-Gi复合物的冷冻电镜结构，阐明配体识别与受体激活机制，揭示了配体在HCAR1/HCAR2和HCAR3/HCAR2之间选择性的关键残基，阐述了配体口袋差异如何影响配体选择性。这两项研究为设计低副作用的靶向神经相关疾病的药物提供了坚实的结构基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003126 

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003480 

四、人源促乳素释放肽受体在神经焦虑与疼痛调节的G蛋白激活机制

促乳素释放肽受体（PrRPR）主要分布于孤束核、下丘脑等中枢神经核团，深度参与摄食行为与能量平衡调控，同时与应激反应、焦虑样行为、睡眠节律密切相关，并在痛觉感知中发挥重要作用，尤其对阿片系统具有负向调节效应。

杜洋教授、陈耕研究员联合英国华威大学/济宁医学院陈京教授，以共同通讯作者身份在Cell Reports杂志发表了最新的研究成果——“Structural insights into prolactin-releasing peptide receptor signaling and G-protein coupling selectivity”。香港中文大学（深圳）医学院博士生吴张松、邱晨、刘一鸣为并列第一作者。

团队利用冷冻电镜首次解析了促乳素释放肽受体（PrRPR）在内源性配体PrRP31激活下分别偶联Gq和Gi蛋白的复合物结构，表明PrRPR不仅能介导经典的Gq/11信号通路，也可耦联Gi/o途径。结构分析揭示配体PrRP31呈倒钩状嵌入受体口袋，配体C端的RF-酰胺基团和受体残基形成关键的氢键与疏水作用，这些关键相互作用在RF-酰胺肽受体（包括QRFPR和KISS1R等）中保守，是受体识别与活化的核心决定因素。此外，研究发现α5螺旋末端残基差异和ICL2/ICL3构象差异是PrRPR偏向Gq而不是Gi耦联的结构原因。该成果不仅丰富了RF-酰胺受体识别机制的理解，也为代谢调控、疼痛调节等相关疾病精准干预提供了结构依据与潜在药物设计策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115337 

更多相关代表性成果链接：

https://doi.org/10.1038/s41422-023-00919-8 

https://doi.org/10.1038/s42003-024-06056-1 

https://doi.org/10.1073/pnas.2414544121 

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002838 

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114895 

通讯作者简介

香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院研究员、新医学研究院院长、医学院助理院长、校长学者，北京协和医院客座教授，英国皇家医学会会士，国家级人才、深圳市高层次人才。现担任广东省神经系统疾病诊疗重点实验室主任、港中深-亚辉龙神经诊疗联合实验室主任、中华医学会航海医学分会转化副主委和骨质疏松分会遗传性骨病副组长，中国病理生理学会系统生物专委会委员和国家神经疾病医学中心脑胶质瘤理事等。

师从诺贝尔化学奖得主Brian Kobilka教授，从事围绕神经内分泌疾病相关GPCR机制研究和创新药物发现，曾获任美国密歇根大学安娜堡分校助理教授职位。杜教授已发表80余篇高质量科研成果，特别近五年以通讯作者在Cell, Science, STTT, Cell Res, Cell Dist, Cell Rep, PNAS, APSB, JACS, Nature Comm, Science Adv和PLOS Biol等国际一流期刊发表了多项科研转化成果，也与多家上市生物医药公司开展技术攻关合作。